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La historia de Guinea-Bisáu fue dominada por Portugal de los años 1450 a los años 1970; desde la independencia, el país ha sido controlado principalmente por un sistema de partido único.
Los ríos de Guinea y las islas de Cabo Verde estaban entre las primeras áreas en África explorada por los portugueses, notablemente Nuno Tristão, en el 15o siglo. Portugal reclamó Guinea portuguesa en 1446, pero pocos puestos comerciales fueron establecidos antes 1600. En 1630, "una capitanía general" de Guinea portuguesa fue establecida para administrar el territorio. Con la cooperación de algunas tribus locales, los portugueses entraron en la trata de esclavos y exportaron números grandes de africanos al Hemisferio Occidental vía las Islas de Cabo Verde. Cacheu se hizo uno de los centros de esclavos principales, y una pequeña fortaleza todavía está de pie en la ciudad. La trata de esclavos disminuyó en el siglo XIX, y Bisáu, al principio fundado como centro militar y comercial de esclavos en 1765, creció para hacerse el centro comercial principal.